Le Valli di Lanzo furono assoggettate alla dominazione romana fin dai tempi di Cesare Augusto. Nel Medioevo,esse fecero parte del Ducato di Torino. Successivamente Carlo Magno abolì i Ducati e le relative terre furono suddivise in province con l'installazione del Vassallaggio; le Valli furono così aggregate alla Contea di Torino. Da Carlo Magno in poi, erano intanto andati acquistando sempre maggiore influenza i Vescovi, molti dei quali al potere spirituale aggiunsero il potere temporale segno evidente di distinzione e di prestigio sociale. Il Vescovo di Torino possedeva direttamente le nostre Valli ma per vicende varie il potere restò diviso tra la Signoria Ecclesiastica e la Nobiltà locale.
Lanzo era il capoluogo delle Valli di Lanzo ed il centro della Castellania. Nel 1219 i nobili Vassalli locali, ottennero dal Vescovo di Torino l'istituzione di un mercato nel martedì di ogni settimana riservandosi un terzo dei proventi. Lanzo divenne così il posto di pedaggio ed il fulcro degli scambi commerciali tra la montagna e la pianura. Un atto di grande rilevanza per le nostre Valli dal Re Vittorio Amedeo II è quello con cui nel 1720 dichiarava nulle le concessioni e le investiture feudali fatte dai suoi predecessori e stabilì il diritto di riscatto. Lo smembramento della Castellania di Lanzo in tanti feudi, quasi tutti con titolo comitale, quanti erano i Comuni che ad essa appartenevano, avvenne con sentenza camerale verso l'anno 1723.
Il territorio di Mezzenile che comprendeva anche il confinante borgo di Pessinetto, venne concesso il 1 Aprile 1724 al Senatore Guglielmo Beltramo di Monasterolo che diventò, dietro pagamento di Lire 14,500, il primo Feudatario di questo paese.Nel 1791 il Senatore Beltramo morì senza discendenti e conseguentemente il feudo venne concesso il 6 febbraio 1793 a Michele Antonio Francesetti, Conte di Hautecourt nonché al fratello capitano Vittorio Francesetti per L. 14.000.
Occorre ricordare che fino al 1934 il Comune di Mezzenile comprendeva anche un ampio settore della sinistra idrografica della Stura, con le importanti frazioni di Pessinetto Fuori, Mombresto, Gisola e Tortore, spingendosi fino a confinare con il Comune di Lanzo Torinese nella zona del santuario di Sant'lgnazio, ubicato interamente all'interno del territorio comunale; la superficie totale era allora di 34,97 kmq, e la popolazione era arrivata a superare i 3000 abitanti, con un massimo di 3221 nel 1901. Dopo il 1934 tutta questa zona venne aggregata al Comune di Pessinetto, che fino ad allora era curiosamente inserito come un'isola in quello di Mezzenile, che lo circondava totalmente.
Alla fondazione come centro minerario di Forno di Pessinetto, poi semplicemente Pessinetto, documentata da una concessione delle miniere locali a una società di imprenditori valligiani da parte di Guglielmo VII di Monferrato (11 novembre 1289, festa di San Martino), dobbiamo le prime notizie storicamente certe su Mezzenile: il paese vi appare già come centro di un certo rilievo, dotato di chiesa e sede di attività mineraria in quelle fucine che ancora oggi costituiscono un elemento caratteristico del paesaggio locale.
Non è dato sapere con esattezza quando il paese sia stato fondato.
La sua felice posizione, alta sul fondovalle ma ad esso vicina, favorevolmente esposta a levante, tra fitti boschi e al riparo dai venti, con abbondanza di acque, al sicuro da calamità naturali (alluvioni, frane, valanghe), dovette attirare l'uomo fin da tempi molto antichi: alcuni elementi scaturiti proprio dalla presente indagine toponomastica farebbero ipotizzare la possibile presenza di un insediamento longobardo (VI-VIII secolo d.C.). L'origine del nome Mezzenile (dal tardo latino mansionilem, con significato di casa rurale con porzione di terreno annessa, etimologia analoga a quella di numerosi centri francesi oggi chiamati Mesnil) fa pensare a una occupazione alto-medioevale.
Verso l'anno 1000 Mezzenile, insieme a buona parte delle Valli di Lanzo, apparteneva con ogni probabilità ai monaci benedettini dell'Abbazia di San Mauro di Pulcherada che, forse nel secolo XI, vi eressero la prima chiesa. Ancora oggi il campanile della chiesa di San Martino conserva tracce della primitiva costruzione, mentre l'originaria chiesa romanica venne riedificata nel 1630-1631 e quindi, rivelatasi insufficiente per l'aumento della popolazione, sostituita dall'attuale nel corso dell'ottocento.
Nel 1359, passato da 18 anni definitivamente sotto i Savoia, il paese contava 109 fuochi (circa 600 abitanti) e un centinaio d'anni più tardi era ormai abitato in tutte le sue frazioni da una moltitudine di alpigiani, quasi tutti proprietari di appezzamenti di cui rispondevano direttamente al Duca di Savoia, senza sottostare a signorotti locali: nel 1441 erano presenti 74 possidenti a Mezzenile capoluogo, 47 a Bouién (che comprendeva probabilmente anche i Mount), 4 ai Catèl, 2 ai Fourné, 9 a Punhèt e, nelle altre borgate allora comprese nel Comune, 13 a Gisola, 7 a Mombresto, 4 a Tortore e 32 a Pessinetto Fuori.
Accanto all'agricoltura, alla selvicoltura e all'allevamento del bestiame, grande importanza ebbe sempre a Mezzenile l'attività mineraria (oltre a cave d'ardesia, tuttora sporadicamente sfruttate, miniere di ferro, rame, argento, attive fino alla seconda metà dell'ottocento) e soprattutto l'artigianato a essa collegato, che ne fece per secoli, fin dopo la Seconda guerra mondiale, un importante centro per la fabbricazione di chiodi di ogni tipo, tanto da attirare fin dal XIV secolo un'immigrazione di qualificati lavoratori del settore dal Bergamasco e dalla Val Sesia. Sparse quasi in ogni borgata, erano attive oltre 70 fucine, in ognuna delle quali lavoravano fino a 16 chiodaioli, organizzati dopo la Prima guerra mondiale in un'apposita cooperativa. Anche la fortuna della famiglia Francesetti, fondatrice del castello settecentesco che sorge al centro del paese, risale all'artigianato del ferro: ne fu infatti capostipite Michele Pietro Antonio, originario di Cères e immigrato alla fine del Seicento a Mezzenile per esercitarvi abilmente la professione di fucinatore.
Intanto, a partire dalla seconda metà dell'ottocento, anche a Mezzenile cominciarono ad arrivare i primi turisti. Già in precedenza personaggi illustri erano stati ospitati dai nobili Francesetti nel loro castello, e anzi proprio alle splendide Lettres sur les Vallées de Lanzo, pubblicate dal conte Luigi Francesetti nel 1823, dobbiamo uno dei primi e più forti stimoli alla conoscenza scientifica e turistica delle Valli di Lanzo; successivamente vennero attrezzate nelle diverse borgate camere da affittare nella bella stagione e più tardi sorsero i primi alberghi. Un notevole impulso al turismo derivò dal completamento della ferrovia Torino-Cères, nel 1916, ma il paese soffrì sempre per il tardivo arrivo della strada carrozzabile, giunta dopo la ferrovia e completata fino al capoluogo solo nel 1919.
Principalmente per questo Mezzenile, pur avendo indubbiamente non minori attrattive rispetto ai paesi vicini, partecipò solo in piccola parte e tardivamente al grande momento turistico che le Valli di Lanzo conobbero tra la fine dell'ottocento e la Seconda guerra mondiale. Malgrado ciò sorsero anche qui alcune ville signorili e piccoli alberghi funzionarono fin nelle alte frazioni di Rangirot e dei Mount, pur in mancanza del collegamento stradale ancora fermo nel lontano fondovalle.
Poi il dramma della Seconda guerra mondiale, con i turisti sostituiti da numerosissimi sfollati; tra il 1943 e il 1945 il paese fu uno dei nuclei più importanti della Resistenza nelle Valli di Lanzo, offrendo ospitalità a numerose formazioni sia di giovani locali sia di forestieri. I Mount furono sede del 1° Comando Partigiano delle Valli di Lanzo (e ne patirono le conseguenze con incendi e saccheggi) e al Sabioùn, presso la sede della Società di mutuo soccorso degli operai, funzionò un distretto partigiano, che accoglieva e smistava i giovani verso le diverse formazioni.
Dopo la Seconda guerra mondiale l'emigrazione, in precedenza relativamente limitata e quasi sempre temporanea (muratori, minatori, personale di servizio che si dirigevano verso Torino, verso la pianura o la vicina Francia), si accentuò divenendo spesso definitiva. Ulteriori difficoltà per l'occupazione locale derivarono dalla chiusura del cotonificio Bocciarelli (poi Valle Susa) di Pessinetto nel 1955, che era arrivato ad avere oltre 400 dipendenti, in maggioranza donne, e aveva reso meno gravi le conseguenze della chiusura di numerose fucine.
Il rinnovato sviluppo turistico degli anni 1960-1970, seguito al boom economico e basato sulla costruzione di seconde case, contribuì in parte a contenere lo spopolamento, comunque rilevante specie nelle zone più alte e disagiate (1540 abitanti nel 1951, 1309 nel 1961, 1195 nel 1971, 1018 nel 1981, 911 nel 1991); negli ultimi anni però la crisi della villeggiatura tradizionale e del turismo alpino in generale hanno portato alla chiusura di alcuni alberghi ed esercizi commerciali.